Untersuchungen zur Funktionsoptimierung schwer wasserlöslicher Wirkstoffe

Hochwirksame, spezifische Arzneistoffe sind oftmals chirale Verbindungen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren. Da neue Arzneimittel nur das aktive Enantiomer enthalten sollten, werden nicht-aktive oder gar gegensätzlich wirksame Enantiomere als Verunreinigung des Produktes betrachtet. Ferner sind solche Wirkstoffe oftmals in wässrigen Medien schwer oder sehr langsam löslich. Deshalb ist der limitierende Teilschritt für die Resorption deren geringe Auflösungsgeschwindigkeit. Dies führt in der Regel zu einer schlechten Bioverfügbarkeit und stellt somit eines der Hauptprobleme für die Herstellung von neuen Formulierungen mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit und damit Wirksamkeit dar. Im Rahmen des geplanten Vorhabens sollen deshalb Methoden entwickelt werden, mit denen das biologisch wirksame Enantiomer aus dem Racemat selektiv gereinigt und anschließend als submikroner Wirkstoff in ein geeignetes Trägermaterial eingebettet werden kann. Alternativ zur Abtrennung des nicht wirksamen Enantiomers wird auch die Abtrennung des wirksamen Enantiomers mit Hilfe entsprechender Adsorbentien verfolgt. Bei beiden Prozessvarianten wird die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe durch Untersuchungen zur pH-Wert abhängigen und somit gezielten Freisetzung des Wirkstoffes untersucht und bewertet.
Die selektive Gewinnung des wirksamen Enantiomers umfasst zunächst die Auswahl und Modifizierung geeigneter Trägermaterialien und deren Anpassung an die konkreten Anforderungen der Moleküladsorption und Stofftrennung. Im Vordergrund stehen dabei zum einen kommerzielle chirale Adsorbentien wie Cyclodextrine und Cyclofructane, zum anderen sollen anorganische Träger auf Grundlage achiraler Silicagele und AlO(OH) eingesetzt werden, die zwecks Oberflächenmodifizierung mit chiralen, biokompatiblen Selektoren umgesetzt werden. Als chirale Selektoren sollen zum Beispiel Aminosäuren oder chirale Alkohole dienen, die durch chemische Bindungen auf den Partikeloberflächen fixiert werden. Eine geeignete analytische Charakterisierung ist erforderlich, um die erhaltene Struktur und Oberflächenausstattung nachzuweisen bzw. durch Vorversuche eine Auswahl der für die Stofftrennung aussichtsreichen Trägersysteme treffen zu können. Zu nennen sind hier auch Untersuchungen zu Partikelgröße und -morphologie.
Durch die systematische Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Prozessparametern und erzielten Produkteigenschaften wie z.B. das Dissolutionsverhalten sollen sowohl der Gesamtprozess als auch die Wirksamkeit der hergestellten Produkte gezielt  optimiert werden.

Stichworte

• Adsorption
• Adsorptionsgleichgewichte
• Adsorptive Anreicherung
• Bioverfügbarkeit
• Chromatographie
• Enantiomere
• Enantioselektivität
• Hochdruck
• Kohlendioxid
• Phasengleichgewichte
• Supercritical Fluid Chromatography
• thermodynamisches Gleichgewicht
• überkritisch
• überkritische Fluide